CANNABINOIDI

CANNABINOIDI

Recettori endocannabinoidi

I recettori sono proteine o altre molecole che si legano con sostanze specifiche prodotte dall’organismo o assunte dall’esterno causando risposte cellulari ed effetti biochimici. L’uomo possiede diversi tipi di recettori e quelli denominati CB1 e CB2 si legano ai cannabinoidi. I recettori CB1 si trovano nell’encefalo, nel cervelletto, nell’ippocampo e in altre aree del sistema nervoso. È presente una bassa densità di recettori cannabinoidi anche in polmoni, fegato, reni e genitali. I recettori CB1 sono assenti nelle parti che controllano le funzioni respiratorie e cardiovascolari. I recettori CB2 si trovano in misura minore nel sistema nervoso centrale e sono maggiormente presenti nel sistema immunitario.

Sistema endocannabinoide

Dalla scoperta del sistema endocannabinoide è nata la ricerca moderna sulla cannabis terapeutica, che riparte oggi con la fine degli 80 anni proibizionisti dopo millenni di applicazioni medicinali fra molti popoli del mondo. Nella farmacologia occidentale la cannabis è stata introdotta nel 1800 dallo studioso William Brooke O’Shaughnessy, dopo aver validato scientificamente i risultati della medicina indiana e aver scoperto nuove applicazioni terapeutiche. Il sistema endocannabinoide è presente in quasi tutte le specie animali. È un gruppo di molecole che fungono da messaggeri e recettori per controllare con la loro attivazione numerose funzioni vitali. Il sistema endocannabinoide è coinvolto nella comunicazione fra le sinapsi neuronali che controllano memoria, appetito, stati d’animo, dolore, crescita e sviluppo. Le interazioni di questo sistema concorrono a mantenere il corpo in equilibrio omeostatico regolandone le funzioni metaboliche.

Molecole animali e vegetali

I cannabinoidi sono molecole di idrocarburi che si legano con i recettori CB1 e CB2 del sistema endocannabinoide. I fitocannabinoidi hanno origine vegetale, mentre quelli prodotti dal nostro corpo sono chiamati endocannabinoidi. Esistono anche numerosi cannabinoidi di sintesi sviluppati dalle società farmaceutiche. Le ultime richerche sembrano indicare possibili sintomi e sindromi da carenza o sbilanciamento dei cannabinoidi prodotti dall’organismo umano. Gli endocannabinoidi finora scoperti sono:  anandamide,  arachidonoilglicerolo,  noladin,  virodamina,  N-arachidonoildopamina. La scienza conosce circa un centinaio di fitocannabinoidi e la ricerca sulle loro proprietà si trova ancora ai primi passi. La pianta di cannabis produce cannabinoidi insieme a terpeni, flavonoidi e altre molecole nella resina contenuta nei tricomi e nei pistilli delle sue infiorescenze.

Azioni dei cannabinoidi

Dalla stimolazione biochimica con molecole che fungono da neurotrasmettitori per i recettori CB1 deriva un’azione antiemetica, antiossidante, ipotensiva, immunosoppressiva, antinfiammatoria, analgesica, antispastica. La stimolazione dei recettori CB2 ha un’azione antinfiammatoria e modulatrice del sistema immunitario. L’attivazione dei recettori CB1 può anche determinare effetti psicotropi. Alla base della ricerca medica sulla cannabis sta la capacità dei cannabinoidi di “mimare” l’azione di alcune molecole del nostro corpo in condizioni critiche e patologiche. Queste molecole attivano risposte endogene all’aggressione, determinando ad esempio l’autofagia delle cellule tumorali o il rilassamento del tono muscolare. La sfida della cannabis terapeutica nei prossimi anni sta nel puntare ai recettori CB1 e CB2 con i cannabinoidi più appropriati nelle modalità di somministrazione più efficaci per ciascuna singola condizione. L’effetto dei cannabinoidi non sembra però limitato solo ai propri specifici recettori e la ricerca sta scoprendo nuovi canali d’azione.

Cannabinoidi principali:

CBD

Il cannabidiolo ha un campo di applicazioni attuali e potenziali superiore a quello del THC. In alcune nazioni è incluso nelle liste dei farmaci orfani per particolari patologie. Alla luce delle recenti ricerche scientifiche i genetisti hanno cominciato a selezionare varietà di cannabis con alto contenuto di CBD. Questo cannabinoide si trova in piccola quantità anche nella canapa per uso alimentare. Deriva dalla decarbossilazione dell’acido cannabidiolico CBDa. Le ricerche sul CBDa evidenziano proprietà antibatteriche, antinfiammatorie, antiemetiche e antiproliferative.

Azione del Cannabidiolo

Il CBD è un agonista dei recettori cannabinoidi GPR55, dei vanilloidi TRPV1 e TRPV2 e della serotonina 5-HT1a. È antagonista dei neurotrasmettitori oppioidi e dei recettori cannabinoidi CB1 e CB2. Non si lega ai recettori CB1 presenti nel sistema nervoso centrale e agisce su diversi canali neuronali rispetto al THC. Per questi motivi non risulta psicoattivo e non altera le funzioni percettive, psicologiche e psicomotorie. L’aneddotica e gli studi clinici o su cavie di laboratorio hanno dimostrato effetti analgesici, sedativi, antipsicotici, antiepilettici, antidistonici, antinfiammatori, miorilassanti. È in grado di ridurre la pressione endooculare e ha dimostrato attività antiossidante. I risultati clinici ottenuti finora come antispasmodico e ansiolitico sono molto promettenti.

Interazione con il Tetraidrocannabinolo

In virtù dell’effetto entourage il cannabidiolo aumenta e prolunga alcuni effetti utili del THC, come l’azione analgesica. Al contrario riduce gli effetti avversi su battito cardiaco, respirazione e temperatura corporea, l’ansia e le occasionali manifestazioni paranoiche causate dal cannabinoide psicoattivo. Riducendo questi effetti collaterali permette assunzioni di dosi più elevate di THC. Le ricerche sono concordi nell’attribuire azioni sinergiche ai due principali cannabinoidi ed entrambi vengono utilizzati anche a integrazione di terapie con altri farmaci. Le proporzioni più efficaci fra THC e CBD nei diversi casi terapeutici restano ancora da validare sul piano clinico ma sono già delineate nell’aneddotica oggi disponibile.
Elenco dei link esterni agli studi scientifici.

Scheda tecnica

  • Formula: C21H30O2
  • Punto di decarbossilazione: 120 °C
  • Solubilità: scarsa in acqua, buona in solventi organici
  • Punto di fusione: 66 °C
  • Punto di ebollizione: 160-180 °C
  • Dose letale: per inalazione 5.000mg/kg per i topi. 15.000 mg/kg per l’uomo. Dose letale di nicotina: 3mg/kg per i topi, 40-60 mg/kg per l’uomo.
  • Biodisponibilità: 13-19% per via orale, 11-45% per inalazione

THC

Prima delle recenti scoperte scientifiche sul CBD, il tetraidrocannabinolo è stato il cannabinoide più studiato dai ricercatori. I primi utilizzi riconosciuti dalla farmacologia riguardavano il trattamento degli effetti collaterali della chemioterapia e della spasticità muscolare causata dalla sclerosi multipla. Oggi le evidenze scientifiche e una vasta aneddotica hanno reso sempre più diffuso il suo utilizzo terapeutico in sostituzione o integrazione di altri trattamenti. Nella pianta il THC è presente sotto forma del suo precursore acido tetraidrocannabinolo THCa. La decarbossilazione per riscaldamento del THCa lo trasforma in THC e ne attiva le proprietà psicotrope. Esistono diverse applicazioni terapeutiche o di integrazione alimentare a base di acidi cannabinoidi non decarbossilati e quindi non psicoattivi.

Azione del Tetraidrocannabinolo

Il THC mima l’azione dell’anandamide, un neurotrasmettitore endocannabinoide prodotto dall’organismo di mammiferi e altri animali. È un agonista sia dei recettori cannabinoidi CB1, situati in prevalenza nel sistema nervoso centrale, sia dei recettori CB2 diffusi nel sistema immunitario. Al contrario, il CBD non si lega in alcun modo coi recettori CB1. La scoperta dei nostri specifici recettori dei principi attivi della cannabis ha portato gli scienziati a individuare il sistema endocannabinoide e i cannabinoidi prodotti naturalmente dall’organismo. Questi interagiscono chimicamente con i fitocannabinoidi prodotti dalla cannabis. Negli studi clinici e in vitro il THC ha evidenziato proprietà antiemetiche, anticonvulsive, antipsicotiche, antinfiammatorie, anti-tumorali, antiossidanti, analgesiche. Esiste una vasta aneddotica in continuo aumento su condizioni patologiche anche gravi trattate con la cannabis per scelta dei pazienti stessi. Questo fenomeno ha guidato molte ricerche, che nella maggior parte dei casi hanno confermato scientificamente i risultati positivi ottenuti dai pazienti. Elenco dei link esterni agli studi scientifici.

Effetti collaterali del Thc e interazione con Cbd

Il THC eleva i livelli di dopamine nel cervello provocando sensazione di benessere ed eventuale euforia. A questo si aggiunge però rilassamento muscolare e sensazione di fatica. L’effetto dura 1-2 ore per inalazione e 5 o più ore se ingerito. La coordinazione motoria e le funzioni cognitive possono risultare parzialmente e temporaneamente ridotte. Può alterare le percezioni. La stimolazione dell’appetito indotta dal THC può essere un effetto ricercato o indesiderato a seconda delle condizioni.

Il CBD aumenta e prolunga la durata di alcuni effetti del THC come l’azione analgesica, e ne riduce gli effetti avversi come alterazione di battito cardiaco, respirazione e temperatura corporea, ansia e manifestazioni paranoiche. Riducendo gli effetti collaterali, il cannabidiolo permette assunzioni di dosi più elevate di THC. Le ricerche sono concordi nell’attribuire azioni sinergiche ai due principali cannabinoidi ed entrambi vengono usati anche come integrazione a terapie con altri farmaci.

Le ricerche sugli effetti avversi temporanei o permanenti del THC dopo un lungo periodo di assunzione sono scarse e i risultati poco coerenti fra loro. Esistono alcune evidenze riguardanti perdita di memoria a breve termine, psicosi, depressione e perdita parziale delle capacità cognitive. I cannabinoidi non agiscono sui neurotrasmettitori che controllano la respirazione e quindi, al contrario degli oppioidi, non possono causare morte per blocco respiratorio.

Patologie trattabili con Thc in base ai risultati delle ricerche cliniche

Il THC, da solo o in combinazione con CBD e altri cannabinoidi, ha dimostrato piena efficacia nei dolori neuropatici, spastici e tumorali, nel trattamento dei sintomi di asma e glaucoma, nella riduzione della nausea da chemioterapia, epatite, AIDS. Per le stesse condizioni e per stati di anoressia risulta efficace nella stimolazione dell’appetito. Riduce la spasticità provocata da sclerosi multipla o lesioni del midollo spinale e nelle stesse condizioni allevia parestesie, tremore e atassia, offre miglior controllo delle funzioni di evacuazione. Allevia il dolore anche in malattie muscolo-scheletriche, artrite, nevralgie, neuropatie, dismenorrea, colite ulcerosa, morbo di Crohn.È in sperimentazione contro i disturbi del movimento, sindrome di Tourette, distonia, discinesia, morbo di Parkinson e di Huntington. L’epilessia si trova fra le più antiche indicazioni farmaceutiche della cannabis. Incoraggianti ma ancora insufficienti da un punto di vista statistico clinico sono i risultati su cancro, malattie autoimmuni e neurodegenerative, dipendenze da alcol, droghe e psicofarmaci, condizioni di sofferenza psichica e disturbi del sonno e post-traumatici, disordini dell’attenzione. Sono in corso studi su diverse sindromi psichiatriche dove il THC può rivelarsi benefico o dannoso. Numerose altre sindromi infiammatorie, autoimmuni o allergiche possono essere trattate efficacemente con THC, benché non esista ancora un volume di ricerche sufficienti a una sua rapida introduzione nella farmacopea.

Scheda tecnica

  • Formula: C21H30O2
  • Punto di decarbossilazione: 115 °C
  • Solubilità: scarsa in acqua, buona in solventi organici
  • Punto di ebollizione: 157 °C
  • Biodisponibilità: 10–35% (inalazione), 6–20% (orale)

CBDV

La cannabidivarina (CBdV) è un cannabinoide simile al CBD da un punto di vista chimico. È una sostanza ancora poco conosciuta in ambito medico e si trova in quantità significative solo in alcune varietà di cannabis. Non è psicoattiva e non rientra nelle tabelle delle sostanze stupefacenti. Gli studi oggi disponibili hanno dimostrato l’esistenza di un canale d’azione neuronale della CBdV che determina effetti anticonvulsivi, modulando l’attività epilettica sia nell’ampiezza, sia nella durata delle sindromi.

Sono in corso studi con risultati promettenti sull’utilizzo combinato di CBD e CBdV. Ricerche di laboratorio indicano che i recettori neuronali coinvolti nell’azione antiepilettica della cannabidivarina sono quelli di tipo TRP, come i vanilloidi TPRV1, quindi differenti dai recettori CB1 e CB2 attivati dai principali cannabinoidi THC e CBD. Esiste un nuovo interessante studio sull’azione dei cannabinoidi sui canali TPRV1 compiuto dal Endocannabinoid Research Group del CNR di Napoli. Una ricerca del gruppo di Vincenzo di Marzo sull’azione modulatrice di CBD e CBdV sui recettori neuronali coinvolti nelle forme epilettiche dimostra l’effetto entourage dei due cannabinoidi. Uno studio pubblicato sul British Journal of Pharmacology riconosce l’attività anticonvusiva della cannabidivarina nelle cavie di laboratorio. Studi su cavie hanno inoltre dimostrato che la cannabidivarina svolge azione contro la nausea, beneficio portato anche da altri cannabinoidi come THC e THCV.

Anche se i risultati ottenuti sui topi non possono considerarsi validi su pazienti umani, gli studi sulla CBdV come anticonvulsivo privo di effetti collaterali sulle funzioni motorie sono molto promettenti. Un farmaco con CBdV contro l’epilessia si trova ora nelle fasi finali di test clinici e la GW Pharmaceuticals ha brevettato per 15 anni un trattamento contro l’epilessia a base di cannabidivarina.

La modulazione dei recettori vanilloidi da parte della cannabidivarina ha portato ad altre ricerche: vediamo ancora il gruppo di Vincenzo di Marzo impegnato in uno studio sull’azione antinfiammatoria della CBdV sul tratto gastrointestinale. Questa indicazione scientifica apre nuove possibilità per la cura di patologie come il morbo di Crohn.

Troviamo infine una tesi di laurea che porta interessanti esperimenti con la CBdV nei tumori del sistema nervoso centrale: “La CBDV induce una significativa riduzione concentrazione-dipendente della vitalità cellulare di cellule U87 del glioma e tale effetto antiproliferativo non è mediato né dai recettori cannabici CB1 e CB2 né dal recettore vanilloide TRPV1. La CBdV sembra inibire non solo la capacità delle cellule tumorali di migrare, ma anche la loro capacità invasiva. Nella linea di glioma umano U87, anche il cannabinoide non psicoattivo CBdV possiede un significativo effetto antiproliferativo, antimigratorio e antinvasivo”.

Scheda tecnica

  • Formula: C19H26O2
  • Punto di decarbossilazione: xx °C
  • Solubilità: scarsa in acqua, buona in solventi organici
  • Punto di fusione: xx °C
  • Punto di ebollizione: xx °C
  • Dose letale:
  • Biodisponibilità: xx-xx% per via orale, xx-xx% per inalazione

Altri cannabinoidi

Cannabinoidi e terpeni o terpenoidi sono diversi risultati di processi biochimici legati fra loro. La concentrazione di queste molecole nelle diverse varietà di cannabis è molto variabile e alcuni componenti si trasformano in altri durante la maturazione, la lavorazione o l’assunzione del materiale vegetale. La ricerca sui principali cannabinoidi è solo agli inizi ma le evidenze terapeutiche sono già ampiamente dimostrate sia sul piano clinico, sia in laboratorio. I fitocannabinoidi presenti in piccole quantità sono ancora poco studiati, ma i primi dati indicano azioni sul nostro sistema endocannabinoide simili e complementari a quelle di THC e CBD. Questo conferma la validità dell’effetto entourage.

CBN – Cannabinolo

Questo cannabinoide è il risultato dell’ossidazione del THC. Il CBN è un agonista del recettore cannabinoide CB2 ed è debolmente agonista del CB1. Risulta quindi leggermente psicoattivo, in misura molto inferiore rispetto al THC. Sembra però esercitare un’azione di miglioramento della qualità del sonno. Ha effetto analgesico, sedativo, antibatterico, antiemetico, anticonvulsivo antinfiammatorio, antiproliferativo. Non rientra nelle tabelle di sostanze controllate.

CBG – Cannabigerolo

È presente in quantità piccole e mutevoli nella pianta ma è strettamente legato ai processi che sviluppano i cannabinoidi principali. Agisce come debole antagonista del recettore CB1, mitigando quindi l’azione psicoattiva del THC. Interviene anche sui recettori coinvolti nella produzione di serotonina e adrenalina. Non ha effetti psicoattivi ed è fra le rare sostanze con azione neurogenica nelle cellule cerebrali. Ha mostrato effetti antibatterici, antitumorali e sedativi. Alcuni studi indicano un’azione sulla ricrescita del tessuto osseo. Sembra avere effetto antiepilettico. L’interesse crescente per questo cannabinoide sta portando a sviluppare nuove varietà con elevato contenuto di CBG. Fa parte di un gruppo di cannabinoidi che contiene anche CBGA, CBGV, CBNA, CBNVA, CBGM, CBGAM.

CBC – Cannabicromene

Finora poco studiato ma promettente come analgesico, antinfiammatorio, antivirale, antibatterico e antitumorale. Non è psicoattivo ma sembra più potente del CBD contro i sintomi dell’ansia. Esistono possibilità di un’azione neurogenerativa.

THCa – Acido ∆1-tetraidrocannabinolico

Precursore del THC, che viene prodotto dalla decarbossilazione per riscaldamento del THCa. Quest’ultimo non è psicoattivo ed esistono applicazioni terapeutiche o di integrazione alimentare con THCa e altri acidi cannabinoidi non decarbossilati. Il THCa si trova in abbondanza nella cannabis e dimostra azione antinfiammatoria, antispasmodica e sedativa.

THCv – Tetraidrocannabivarina

Riduce l’appetito. È studiato per applicazioni contro diabete e morbo di Parkinson, controllo del peso e azione antinfiammatoria.

CBDa – Acido cannabidiolico

È un cannabinoide minore con proprietà antinfiammatorie, antiproliferative, antiemetiche.